Читать онлайн Клиническая психофармакотерапия в России. Руководство для врачей бесплатно

Анксиолитики – препараты снижающие тревогу и беспокойство, согласно международной (рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения, далее – ВОЗ) анатомо—терапевтическо—химической классификации (далее – АТХ), относятся к группе N (препараты для лечения заболеваний нервной системы), а именно N5 (психолептики), подгруппе – N05B (анксиолитики) [1]. В группу психолептиков также входят подгруппы N05A (антипсихотические препараты) и N05C (снотворные и седативные средства).

Несколько устаревшее название анксиолитических препаратов – транквилизаторы, а еще более устаревшее – т.н. «малые транквилизаторы» («большими транквилизаторами» ранее называли антипсихотические препараты) [2—5].

В настоящее время подавляющее число анксиолитиков являются представителями группы бензодиазепинов, механизм действия которых основан на воздействии на определенный участок (сайт) одного из типов рецепторов к гамма—аминомасляной кислоте (далее – ГАМК), а именно – ГАМК—А, вследствие чего увеличивается сродство ГАМК – тормозного медиатора центральной нервной системы (далее – ЦНС), к этим рецепторам и усиливается её эффект (повышая тормозный постсинаптический потенциал), снижается возбудимость нейронов в ЦНС, а также на периферии (в клетках спинного мозга и периферических тканях), эти рецепторы иногда называют бензодиазепиновыми рецепторами [6].

Сейчас самой распространенной и назначаемой группой анксиолитиков в России и в мире являются производные бензодиазепина, (т.н. «бензодиазепиновые транквилизаторы» или «бензодиазепины») [7—9], поэтому далее речь пойдет преимущественно о них.

Краткая история анксиолитиков, снотворных и седативных препаратов

Первыми достатояно мощными представителями группы (если не считать препаратов брома и валерианы) были производные барбитуровй кислоты (т.н. барбитураты), а именно – барбитал, который появился в клинической практике с 1903 года [10], с отчасти схожим с бензодиазепинами механизмом действия (в том числе модулирует ГАМК—А рецептор), затем со второй половины 50—х годов XX века появились бензодиазепины (один из первых – хлордиазепоксид, синтезированный в 1955 году, вошел в клиническую практику в 1960 году) [11], в последующем появилось большое количество бензодиазепинов, самым успешным из которых, а в последующем и «золотым стандартом» стал диазепам, вошедший в клиническую практику с 1963 года [12]. В 1950—х годах была в мире была признана проблема зависимости от барбитуратов [13]. Появление бензодиазепинов к 70—м годам XX века в значительной степени уменьшило распространение и назначение барбитуратов, практически полностью заменив их бензодиазепиновыми транквилизаторами в лечении тревоги и нарушений сна, сместив их в ту нишу, которую они занимают и по сей день (в основном являясь препаратами для наркоза и для лечения эпилепсии) [11]. В 1980—х годах участи барбитуратов подверглись бензодиазепины, была признана проблема зависимости от них [14]. С 1980—х годов в клиническую практику вошли т.н. «Z—препараты» (небензодиазепиновый агонисты бензодиазепиновых рецепторов), зопиклон с 1986 года, золпидем с 1992 года, залеплон с 1999 года, которые частично вытеснили бензодиазепины из терапии нарушений сна и прочно заняли нишу селективных снотворных препаратов [15]. В настоящее время существуют препараты с механизмом действия не связанным с воздействием на бензодиазепиновые рецепторы, такие как гидроксизин (в клинической практике с 1956 года) [16, 17], этифоксин (в клинической практике с 1960—х годов) [18], буспирон (в клинической практике с 1986 года) [19—21]. Также необходимо отметить о наличии на российском рынке таких популярных небензодиазепиновых препаратов как тетраметилтетраазабициклооктандион (в клинической практике в России с 1978 года) [29], препараты корневищ валерианы и фабомотизол (в клинической практике в России с 2005 года) [30].

Лечебные и побочные эффекты

Анксиолитики, снотворные и седативные средства (преимущественно группы бензодиазепинов) обладают четырьмя основными лечебными эффектами [22, 23]:

– снотворный;

– анксиолитический;

– противосудорожный;

– миорелаксирующий;

– седативный*;

– вегетостабилизирующий*.

* – дополнительно выделяется исследователями в России [23, 24].

Обратной стороной лечебных эффектов являются побочные эффекты и осложнения, наиболее часто встречающимися из которых являются: чрезмерная седация и сонливость, риск падений, нарушения памяти и концентрации внимания, синдром отмены и риск развития зависимости, нарушение архитектуры сна, головокружение, парадоксальные эффекты в виде реакций опьянения, возбуждения и агрессии [22].

Степень выраженности и соотношение лечебных и побочных эффектов между собой определяет спектр клинического применения препарата.

Ниже представлен рекомендуемый диапазон доз анксиолитиков, снотворных и седативных средств в России (стартовые и максимальные) [7, 47], данные могут значительно отличаться (в зависимости от производителя – торговое наименование препарата, формы выпуска, дозировки, согласно официально зарегистрированной в России инструкции к препарату на момент написания книги), необходимо уточнение информации в каждом конкретном случае согласно инструкции (название [минимальная стартовая доза, мг\сут – максимальная доза, мг\сут]):

– Алпразолам [0,25—10].

– Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин [0,5—10].

– Буспирон [15—60].

– Гидразинокарбонилметилбромфенилдигидробенздиазепин [20—500].

– Гидроксизин [25—100].

– Диазепам [5—60].

– Залеплон [5—10].

– Золпидем [5—10].

– Зопиклон [3,75—7,5].

– Лоразепам [1—10].

– Медазепам [10—70].

– Мелатонин [3—6].

– Нитразепам [2,5—10].

– Оксазепам [10—120].

– Тетраметилтетраазабициклооктандион [500—10000].

– Тофизопам [50—300].

– Фабомотизол [10—60].

– Хлордиазепоксид [10—100].

– Этифоксин [150—200].

Основные клинически значимые проблемы применения бензодиазепиновых транквилизаторов и тактика их профилактики и коррекции:

– риск развития зависимости при длительном (более месяца) приеме – назначение короткими курсами (2—4 недели), с перерывом (не менее 4—х недель), применение препаратов с длительным периодом полувыведения, при необходимости длительного приема рекомендован переход на прием анкисолитиков из других групп (преимущественно небензодиазепиновых), следует отметить, что чем выше период полувыведения препарата, тем ниже риск развития зависимости [22, 25];

– развитие синдрома отмены – постепенная медленная отмена, в случае отсутствия эффекта – перевод на диазепам или хлордиазепоксид (с учетом диазепамового эквивалента) и медленная отмена уже этих препаратов, с последующим возможным переходом на прием анкисолитиков из других групп (преимущественно небензодиазепиновых), в случае необходимости [22, 25];

– когнитивная токсичность – предпочтительно применение препаратов короткого действия, преимущественно как гипнотиков, на короткий срок, короткими курсами, не рекомендовано применение у пожилых людей;

– возможность использования в качестве средства суицида с целью отравления – необходимо отметить, что указанная проблема сильно преувеличена; у бензодиазепиновых транквилизаторов широкий терапевтический диапазон и летальные исходы (даже при значительной передозировке) очень редки [27], а при лечении в терапевтических дозировках и вовсе не зарегистрировано [28]; однако, в случае наличия выраженных активных суицидальных тенденций, рекомендовано стационарное лечение, при амбулаторном лечении рекомендована оценка суицидального риска и частые визиты на амбулаторный прием (в случае наличия отрицательной динамики психического состояния – рассмотрение вопроса лечения в психиатрическом стационаре), выписка препаратов в ограниченном количестве.

В настоящее время в России (по некоторым оценкам) [7—9] из группы анксиолитиков наиболее популярными в клинической практике являются (в пордке убывания): тофизопам, тетраметилтетраазабициклооктандион, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, диазепам, фабомотизол.

Из снотворных и седативных препаратов наиболее популярными в клинической практике в России [7—9] являются (в порядке убывания): мелатонин и зопиклон.

Для сравнения, в настоящее время в США (по некоторым оценкам) [26] из группы анксиолитиков наиболее популярными в клинической практике являются (в порядке убывания): алпразолам, клоназепам (по АТХ отнесен к группе N03 – противоэпилептические средства, хотя фактически является бензодиазепиновым транквилизатором и обладает мощным противотревожным эффектом), лоразепам, буспирон, гидроксизин, диазепам.

Из снотворных и седативных препаратов наиболее популярным в клинической практике в США [26] является золпидем.

Классификации

Существует несколько классификаций анксиолитиков, снотворных и седативных средств.

Некоторые специалисты в области психиатрии предлагают классификацию лекарственных препаратов (в частности антипсихотиков) на основе их рецепторного механизма действия [31]. Такой подход логичен и последователен, а также отлично дополняет клинические классификации, возможно подобный подход был бы актуален и для классификации препаратов группы анксиолитиков, снотворных и седативных средств (можно выделить например агонисты бензодиазепиновых рецепторов и группу препаратов небензодиазепинового рецепторного действия), возможно в будущем исследователи предпримут попытки подобной классификации этих препаратов.

Классификация анксиолитиков, снотворных и седативных средств по механизму действия (согласно АТХ):

1) N05B Анксиолитики:

– N05BA Производные бензодиазепина – диазепам, хлордиазепоксид, медазепам, оксазепам, лоразепам, клобазам, алпразолам, тофизопам.

– N05BB Производные дифенилметана – гидроксизин.

– N05BC Карбаматы – в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет.

– N05BD Производные дибензо-бицикло-октадиена – в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет.

– N05BE Производные азаспиродеканедиона – буспирон.

– N05BX Прочие анксиолитики – этифоксин, фабомотизол.

2) N05C Снотворные и седативные средства:

– N05CA Барбитураты – в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет.

– N05CB Барбитураты в комбинации с другими препаратами – белладонны алкалоиды+фенобарбитал+эрготамин, мяты перечной листьев масло+фенобарбитал+этилбромизовалерианат.

– N05CC Альдегиды и их производные – в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет.

– N05CD Производные бензодиазепина – нитразепам, мидазолам.

– N05CE Производные пиперидинедиона – в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет.

– N05CF Бензодиазепиноподобные средства – зопиклон, золпидем, залеплон.

– N05CH Агонисты мелатониновых рецепторов – мелатонин.

– 05CM Прочие снотворные и седативные препараты – корни валерианы, дексмедетомидин, доксиламин, суворексант.

– N05CX Снотворные и седативные препараты (исключая барбитураты) в комбинации с другими препаратами – в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет.

По длительности действия (периоду полувыведения) анксиолитики, снотворные и седативные средства делят на несколько групп.

Существует несколько подходов к классификации по длительности действия. Отечественные исследователи выделяют [24] препараты короткого (до 5 часов), среднего (5—24 часа) и длительного (более 24 часов) действия. Американские и европейские исследователи выделяют [32, 33] препараты короткого (до 6 часов), среднего (6—24 часа) и длительного (более 24 часов) действия. Австралийские исследователи выделяют [25] препараты ультракороткого (до 6 часов), короткого (6—12 часов), среднего (12—24 часа) и длительного (более 24 часов) действия. Необходимо отметить, что указанные классификации во многом пересекаются.

С учетом средней рекомендуемой ВОЗ продолжительности сна [34] и средней продолжительности светового дня в северном полушарии в европейской части России, наиболее подходящей для клинической практики представляется классификация исследователей из Австралии [25].

Ниже представлена классификация анксиолитиков, снотворных и седативных препаратов по продолжительности действия (периоду полувыведения препарата и его активных метаболитов, в порядке возрастания) (название – период полувыведения, ч; [период полувыведения, ч активных метаболитов]):

1) Препараты ультракороткого действия (менее 6 часов):

– Мелатонин – 0,75.

– Фабомотизол – 0,82.

– Залеплон – 1.

– Золпидем – 2,4.

– Буспирон – 2—3 [4,8].

– Тетраметилтетраазабициклооктандион – 3.

– Зопиклон – 5.

2) Препараты короткого действия (от 6 до 12 часов):

– Тофизопам – 6—8.

– Оксазепам – 5—15.

3) Среднего действия (от 12 до 24 часов):

– Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин – 6—18.

– Этифоксин – 6 [20].

– Гидроксизин – 7—20.

– Лоразепам – 10—20.

– Алпразолам* – 11—16.

4) Длительного действия (свыше 24 часов):

– Хлордиазепоксид – 5—30 [100].

– Нитразепам – 16—48.

– Клоназепам – 20—60.

– Диазепам – 20—70 [100].

– Медазепам – 20—176.

– Гидразинокарбонилметилбромфенилдигидробенздиазепин – 86,7.

* – обладает тимоаналептическим, некоторым стимулирующим действием [24], имеет больший потенциал для развития зависимости [24, 25], чем другие препараты из группы бензодиазепинов, хорошо показал себя при купировании панических атак [35, 36].

Преимущества, недостатки и оптимальная тактика применения анксиолитиков, снотворных и седативных средств:

– препараты ультракороткого действия (менее 6 часов) – практически не влияют на фазовую структуру сна, не вызывают дневной сонливости, не куммулируют в организме, плохо подходят для собственно лечения тревоги, используются в качестве снотворных препаратов (для лечения нарушений сна), возможен эпизодический прием («по требованию»), возможно применение у пожилых;

– препараты короткого действия (от 6 до 12 часов) – не куммулируют в организме, сравнительно невысокий (среди бензодиазепинов) потенциал развития зависимости, хорошо влияют на терапию тревоги, вероятна дневная сонливость, если принимаются перед сном, возобновление бессонницы может произойти после отмены, используются в качестве снотворных препаратов (для лечения нарушений сна), но менее предпочтительны, чем ультракороткие (выше вероятность дневной сонливости), оказывают действие на тревогу, возможен как эпизодический прием («по требованию»), так и курсовое лечение;

– препараты среднего действия (от 12 до 24 часов) – не куммулируют в организме, сравнительно невысокий (среди бензодиазепинов) потенциал развития зависимости, хорошо влияют на терапию тревоги, еще более (чем для препаратов короткого действия) вероятна дневная сонливость, возможно применение у пожилых (но не оптимально), возможно возобновление бессонницы после отмены (чаще чем для препаратов длительного действия), менее предпочтительны для лечения нарушений сна (чем препараты короткого действия), большей степени помимо нарушений сна купируют тревогу, предпочтительно курсовое лечение тревоги;

– препараты длительного действия (свыше 24 часов) – сравнительно невысокий (среди бензодиазепинов) потенциал развития зависимости, очень хорошо влияют на терапию тревоги, менее выражен синдром отмены и синдром «рикошета» (при эпилепсии), возможна куммуляция в организме (особенно у лиц пожилого возраста, лиц с тяжелыми нарушениями функций печени), часто дневная сонливость, не рекомендованы у пожилых, отмена препаратов должна быть постепенной (в большинстве случаях до 1,5 месяцев, реже – более) [25], не рекомендуются при лечении бессонницы, очень хорошо купируют тревогу, предпочтительно курсовое лечение, применяются при отмене бензодиазепинов (при синдроме зависимости или для профилактики «синдрома отмены»), в составе комплексной терапии при эписиндроме.

Помимо классификации по продолжительности действия, важное клиническое значение имеет сила действия препарата, в связи с чем в клиническую практику с 1985 года было введено понятие т. н. «диазепамового эквивалента» [39] (аналогично «хлорпромазиновому эквиваленту») [37, 38]. Диазепамовый эквивалент – доза препарата, эквивалентная 10 мг диазепама по терапевтическому эффекту [37], ниже представлена классификация анксиолитиков, снотворных и седативных средств по силе действия (по диазепамовому эквиваленту, в порядке убывания силы) (название – доза препарата в мг, соответствующая 10 мг диазепама):

– Клоназепам – 0,5.

– Алпразолам – 0,5.

– Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин – 1—2.

– Лоразепам – 1—2.

– Диазепам – 10.

– Медазепам – 10.

– Нитразепам – 10.

– Зопиклон – 15.

– Залеплон – 20.

– Золпидем – 20.

– Оксазепам – 20.

– Хлордиазепоксид – 25.

– Тофизопам – 15—250.

Небензодиазепиновые транквилизаторы

В настоящее время в России в клинической практике психиатрии выделяют три основных небензодиазепиновых транквилизатора, это гидроксизин, этифоксин, буспирон, иногда в эту группу условно относят и тофизопам, хотя он и является производным бензодиазепина, на по заявленным свойствам его относят к т.н. «атипичным бензодиазепиинам». Приеимуществами этих препаратов в том, что они лишены основных побочных эффектов бензодиазепиновых транквилизаторов, таких как дневная сонливость (за исключением гидроксизина), риски развития зависимости и синдрома отмены, когнитивная токсичность, но вместе с тем они обладают и намного более слабым анксиолитическим эффектом, в связи с чем их нередко применяют при отмене бензодиазепиновых транквилизаторов, при невозможности применения бензодиазепинов (при индивидуальной непереносимости, рисках развития синдрома зависимости или синдрома отмены), при необходимости управления автотранспортом во время приема терапии (за исключением гидроксизина), у пожилых пациентов (т.к. они не подавляют когнитивные процессы, память и внимание, не вызывают роста толерантности, синдрома отмены, синдрома зависимости не обладают седативным и расслабляющим действием, подавляют страх и тревогу).

Хотелось бы отметить, что помимо вышеперечисленных лекарственных средств, к небензодиазепиновым препаратам относят также тетраметилтетраазабициклооктандион, мелатонин, фабомотизол, препараты корневищ валерианы, однако в научных исследованиях по заявленным производителями в инструкциях показаниям, эффективность этих лекарств не подтверждена (либо имеются исследования низкого качества об их эффективности, либо существуют достоверные данные о неэффективности) [40—45], а учитывая, что последние два препарата широко продаются в аптечных сетях России и являются безрецептурными, то их можно их условно отнести к препаратам т.н. «доклинического» этапа (чаще всего пациенты самостоятельно принимают их до момента обращения за медицинской помощью, т.е. используют в самолечении). Такие препараты как бромизовал, бромиды и пр. в книге не рассматриваются, поскольку имеют очень ограниченное применение в России и отсутствие качественных исследований подтверждающих их клиническую эффективность.

Тактика применения

С учетом официально зарегистрированных инструкций по применению лекарственных препаратов, в настоящее время в России существует несколько основных сложившихся тактик применения анксиолитиков, снотворных и седативных препаратов в клинической практике психиатрии.

1) амбулаторные тактика:

а) лечение тревоги в составе комплексной терапии – анксиолитик назначается короткими курсами (обычно до 2—х, максимум 3—х недель с перерывом между курсами не менее месяца), в малых или средних дозах в комплексе с лечением сопутствующей психиатрической или соматической патологии;

а) прикрытие антидепрессанта (т.н. «тактика бензодиазепинового моста») – анксиолитик назначается коротким курсом (обычно до 2—х, максимум 3—х недель, в малых или средних дозах) на период развертывания действия антидепрессанта, с целью быстрого купирования тревоги, а также купирования возможных нежелательных явлений начального этапа терапии антидепрессантами;

б) лечение нарушений сна – анксиолитик или снотворный и седативный препарат назначается коротким курсом (обычно до максимум 2—х недель) в малых или средних дозировках однократно перед сном, с последующим переходом на эпизодический прием, на фоне комплексной терапии нарушений сна (медикаментозное и психотерапевтическое лечение коморбидной психиатрической патологии, медикаментозное лечение соматической патологии);

в) лечение панических атак (анксиолитик назначается на эпизодический прием в малых или средних дозах с целью купирования панических атак, в дополнение к основной терапии);

г) коррекция тревоги, нарушений сна, нейролептических осложнений, для улучшения комплайенса (приверженности к терапии) у больных получающих антипсихотическую терапию – анксиолитик назначается в малых или средних дозах, короткими курсами до месяца с последующей отменой в периоды подбора антипсихотической терапии и в периоды обострения при увеличении дозировок антипсихотических препаратов.

2) стационарная тактика:

а) быстрое купирование психомоторного возбуждения, ажитации, выраженной тревоги (анксиолитик назначается чаще в инъекционной форме в средних или выше среднего дозах коротким курсом до 1—й, максимум 2—х недель в дополнение к основной терапии, как правило антипсихотиками или антидепрессантами до развертывания их основного эффекта и для его потенциирования); в основном применяются 2 препарата доступных для парентерально введения – бромдигидрохлорфенилбензодиазепин и диазепам.

Из всех существующих анксиолитиков, снотворных и седативных препаратов в России (по данным Государственного реестра лекарственных средств) [7, 47] зарегистрировано не менее 13 наименований анксиолитиков и не менее 10 наименований снотворных и седативных препаратов, не считая препаратов, которые по классификации заявлены как препараты из других групп (например клоназепам).

Зарегистрированные в России в настоящее время анксиолитические, снотворные и седативные средства, с учетом торговых наименований представлены ниже (за исключением торговых наименований формы «МНН» или «МНН-фирма-производитель») [7, 47]:

– Алпразолам (Золомакс, Алзолам).

– Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам, Элзепам, Фезанеф, Фенорелаксан, Транквезипам, Фензитат).

– Буспирон (Спитомин).

– Гидразинокарбонилметилбромфенилдигидробенздиазепин (Диамидазепам).

– Гидроксизин (Атаракс).

– Диазепам (Сибазон, Реланиум, Релиум, Седуксен).

– Диазепам+циклобарбитал (Реладорм).

– Залеплон (Соната Адамед, Аданте).

– Золпидем (Онириа, Ивадал, Нитрест).

– Зопиклон (Сомнол, Имован, Торсон).

– Лоразепам (Лорафен).

– Медазепам (Мезапам).

– Мелатонин (Велсон, Какспал Нео, Соннован, Меларитм, Меларена, Мелаксен Баланс, Циркадин, Мелаксен).

– Оксазепам (Тазепам, Нозепам).

– Тетраметилтетраазабициклооктандион (Мебикар, Адаптол, Мебикс).

– Тофизопам (Грандаксин).

– Фабомотизол (Афобазол).

– Хлордиазепоксид (Элениум).

– Этифоксин (Стрезам).

Помимо классификации по длительности (периоду полувыведения) действия, по силе (диазепамовый эквивалент), важными параметрами для клинической практики являются цена и доступность препарата (законодательное регулирование выписки препарата, политика аптечных сетей), но они в значительной степени подвержены изменениям (изменение цен, законодательная практика национальной системы здравоохранения), окончательное же решение о назначении того или иного препарата принимает лечащий врач с учетом показаний, противопоказаний, клинического профиля препарата, его фармакодинамики, фармакокинетики, индивидуальных особенностей пациента и вышеуказанных параметров.

Важными аспектами применения анксиолитиков, седативных и снотворных средств является возраст с которого они разрешены к применению, влияние на управление транспортными средствами и деятельность требующую повышенной концентрации внимания, а также применение при беременности и лактации (согласно официальным инструкциям к лекарственным средствам) [7, 47], основная масса указанных препаратов применяемых в настоящее время в России (а именно: хлордиазепоксид, гидразинокарбонилметилбромфенилдигидробенздиазепин, этифоксин, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, диазепам+циклобарбитал, нитразепам, зопиклон, залеплон, мелатонин) разрешены к применению с 18 лет, не рекомендованы к применению в период управления транспортными средствами и противопоказаны при беременности (особенно в 1 триместре) и лактации.

Однако у других препаратов этих групп указанные аспекты (согласно инструкциям по применению) [7, 47] несколько отличаются*:

1) N05BA Производные бензодиазепина:

– Диазепам (разрешен с 1 года, применение при управлении ТС и деятельности требующей повышенной концентрации внимания не рекомендовано, применение при беременности противопоказано, применение при лактации противопоказано).

– Медазепам (разрешен с 10 лет, применение при управлении ТС и деятельности требующей повышенной концентрации внимания с осторожностью, применение при беременности противопоказано в 1 триместре, применение при лактации противопоказано).

– Оксазепам (разрешен с 12 лет, применение при управлении ТС и деятельности требующей повышенной концентрации внимания не рекомендовано, применение при беременности противопоказано, применение при лактации противопоказано).

– Лоразепам (разрешен с 12 лет, применение при управлении ТС и деятельности требующей повышенной концентрации внимания не рекомендовано, применение при беременности только по абсолютным показаниям, в случае отсутствия более безопасного альтернативного средства, применение при лактации противопоказано).

– Тофизопам (разрешен с 18 лет, применение при управлении ТС и деятельности требующей повышенной концентрации внимания разрешено, применение при беременности противопоказано в 1 триместре, применение при лактации противопоказано).

2) N05BB Производные дифенилметана:

– Гидроксизин (разрешен с 3 лет, применение при управлении ТС и деятельности требующей повышенной концентрации внимания не рекомендовано, примнение при беременности противопоказано, применение при лактации противопоказано).

3) N05BE Производные азаспиродекандиона:

– Буспирон (разрешен с 18 лет, применение при управлении ТС и деятельности требующей повышенной концентрации внимания с осторожностью, примнение при беременности противопоказано, применение при лактации противопоказано).

3) N05BX Прочие анксиолитики:

– Тетраметилтетраазабициклооктандион (разрешен с 18 лет, применение при управлении ТС и деятельности требующей повышенной концентрации внимания с осторожностью, применение при беременности противопоказано, применение при лактации противопоказано).

– Фабомотизол (разрешен с 18 лет, применение при управлении ТС и деятельности требующей повышенной концентрации внимания не влияет, применение при беременности противопоказано, применение при лактации противопоказано).

4) N05CF Бензодиазепиноподобные средства:

– Золпидем (разрешен с 15 лет, применение при управлении ТС и деятельности требующей повышенной концентрации внимания не рекомендовано, применение при беременности противопоказано, применение при лактации противопоказано).

5) N05CM Прочие снотворные и седативные препараты:

– Валерианы корни (разрешен с 12 лет, применение при управлении ТС и деятельности требующей повышенной концентрации внимания с осторожностью, применение при беременности противопоказано в 1 триместре, во 2 и 3 возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, применение при лактации возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка).

* – в зависимости от производителя, торгового наименования препарата, формы выпуска, дозировки (согласно официально зарегистрированной в России инструкции к препарату на момент написания книги), необходимо уточнение информации в каждом конкретном случае согласно инструкции.

Заключение

Несмотря на свой «почтенный» возраст (более полувека от момента открытия первых представителей группы бензодиазепиновых транквилизаторов) и большое количество появившихся в клинической практике (в том числе в России), в последние десятилетия, современных антидепрессантов и других психотропных препаратов также воздействующих на тревогу и обладающих анксиолитическим действием, агонисты бензодиазепиновых рецепторов (в большей мере бензодиазепиновые транквилизаторы), как типичные представители анксиолитиков, снотворных и седативных средств прочно занимают свою нишу в психиатрической практике, которую кратко можно охарактеризовать как «кратковременное комплексное лечение тревоги и нарушений сна», их лечебное действие, побочные эффекты и сопустсвующие проблемы применения и пути их преодоления хорошо изучены в многочисленных научных исследованиях, многие из них включены в «Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств» [46] и в настоящее время остаются широко применяемыми препаратами в современной психиатрической практике, как в России, так и по всему миру.

Антидепрессанты (далее – АД) – препараты применяемые, прежде всего в лечении депрессивных расстройств, а также других нарушений связанных с обменом нейромедиаторов в синаптической щели между нейронами (расстройства тревожного спектра, синдром навязчивости, болевой синдром, некоторые виды зависимости и пр.), согласно международной (рекомендованной ВОЗ) АТХ классификации, они относятся к группе «N» (препараты для лечения заболеваний нервной системы), а именно N6 (психоаналептики), подгруппе – N06A (антидепрессанты) [1]. В группу психоаналептиков также входят подгруппы N06B (психостимуляторы и ноотропные препараты), N06C (комбинации психолептиков и психоаналептиков) и N06D (препараты для лечения деменции).

Непродолжительное время, некоторыми авторами использовалось название «тимоаналептики», пока не установилось привычное название [48].

В настоящее время механизм действия АД, в основном связывают с повышением концентрации нейромедиаторов в синаптической щели [49, 50] (преимущественно серотонина, дофамина и норадреналина), а также влиянием на другие факторы (изменение чувствительности и количества рецепторов к нейромедиаторам в синаптической щели, синаптогенез в результате секреции факторов роста нервных клеток, влияние на NDMA-рецепторы, опиоидные рецепторы и пр.) [51—54].

Краткая история антидепрессантов

До открытия антидепрессантов (в 1950-е годы), в клинической практике для лечения депрессии и коморбидных ей состояний применялись опиаты и амфетамины, использование которых было полностью прекращено, в связи с развитием выраженных побочных эффектов и зависимости [55, 56].

Первые АД были открыты в 1950-х годах, в процессе синтеза противотуберкулезных и антигистаминных препаратов [57, 58], ими стали ипрониазид (в клинической практике с 1957 года) и имипрамин (с 1958 года), которые обладали мощным антидепрессивным действием, однако в настоящее время их применение сошло на нет из-за неприемлемого профиля побочных эффектов.

В последующем в клиническую практику были введены (и остаются там по сей день) такие известные и распространенные трициклические АД как амитриптилин (с 1961 года) и кломипрамин (с 1966 года), достаточно мощные и с выраженными побочными эффектами препараты, которые длительное время занимали нишу «золотого стандарта» терапии депрессий в России, в настоящее время объем их назначений снизился, однако применение их всё-же до сих пор достаточно распространено в России, в частности, по причине эффективности в терапии тяжелых депрессий (особенно в условиях стационара), распространенности, цены, а также наличия инъекционных форм для внутривенного и внутримышечного введения.

Советская фармакология дала два широко известных на территории бывшего СССР антидепрессанта: пипофезин (трициклический антидепрессант, с 1970 года), пирлиндол (селективный ингибитор МАО-А, с 1975 года).

Родоначальником нового класса антидепрессантов, влияющих преимущественно на серотонин (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, далее – СИОЗС) стал флуоксетин (с 1987 года), вслед за которым появились его «одногруппники»: сертралин (с 1991 года), пароксетин (с 1992 года), флувоксамин (с 1994 года), циталопрам (с 1998 года) и его S-энантиомер – эсциталопрам (с 2002 года), препараты этого класса в настоящее время являются самыми распространенными и назначаемыми при депрессиях и коморбидных им расстройствах [8, 9, 26, 85].

Практически одновременно с СИОЗС в клиническую практику вошли препараты других классов: венлафаксин (СИОЗСН*, с 1993 года), митразапин (НаССА*, с 1996 года), милнаципран (СИОЗСН*, с 1998 года), дулоксетин (СИОЗСН*, с 2004 года), агомелатин (мелатонинергический АД, с 2009 года), вортиоксетин (серотониновый модулятор-стимулятор, с 2013 года).

* – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина;

** – норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты.

Лечебные и побочные эффекты

Механизм и спектр действия АД связан с их влиянием на концентрацию моноаминов в синаптической щели и реципторной активностью (влияние на серотониновые, норадреналиновые, адреналиновые, дофаминовые, мускариновые, гистаминовые, мелатониновые и другие рецепторы), а также влиянием на некоторые другие факторы [51— 54] и проявляется, в настоящее время пятью основными эффектами [59]:

Обратной стороной лечебных эффектов являются побочные эффекты и осложнения терапии, которые обусловлены основным механизмом действия препаратов, а именно – преимущественно увеличением концентрации моноаминов в синаптической щели и в периферических тканях, влиянием на различные рецепторы, наиболее часто встречающимися из которых являются: суицидальный риск, риск развития серотонинового синдрома, синдром отмены, СИОЗС-индуцированный синдром апатии, риск развития антидепрессант-индуцированной мании (в рамках биполярного аффективного расстройства, далее – БАР), сексуальные нарушения, инициальная тревога (в начале терапии).

Степень выраженности и соотношение лечебных и побочных эффектов между собой определяют спектр клинического применения препарата.

Необходимо отметить, что АД не являются стимуляторами, т. е. не могут повышать настроение у здоровых лиц [60].

Также для всех АД характерен т. н. эффект «пороговой дозы» (ниже которой достаточного терапевтического действия не развивается) [61].

Ниже представлен рекомендуемый диапазон доз АД в России [7, 47], данные могут значительно отличаться (в зависимости от производителя – торговое наименование препарата, формы выпуска, дозировки, согласно официально зарегистрированной в России инструкции к препарату на момент написания книги), необходимо уточнение информации в каждом конкретном случае согласно инструкции (название [минимальная стартовая доза, мг\сут – максимальная доза, мг\сут]):

– Имипрамин [25—300].

– Кломипрамин [25—250].

– Амитриптилин [25—300].

– Мапротилин [25—225].

– Флуоксетин [20—80].

– Циталопрам [20—60].

– Пароксетин [20—60].

– Сертралин [50—200].

– Флувоксамин [50—300].

– Эсциталопрам [5—20].

– Миансерин [30—120].

– Тразодон [50—600].

– Миртазапин [15—45].

– Тианептин [12,5—37,5].

– Венлафаксин [75—375].

– Вортиоксетин [5—20].

– Милнаципран [50—200].

– Дулоксетин [40—120].

– Агомелатин [25—50].

Основные клинически значимые проблемы применения антидепрессантов и тактика их профилактики и коррекции представлены ниже:

– суицидальный риск – информация о проблеме проблема достаточно противоречива (есть сведения, как подтверждающие [62—67], так и опровергающие [62, 69—71] эту точку зрения), в настоящее время вопрос активно изучается [62, 68]; однако, в случае наличия выраженных активных суицидальных тенденций, рекомендовано стационарное лечение; при амбулаторном лечении рекомендована оценка суицидального риска и частые визиты на амбулаторный прием в начале терапии (в случае наличия отрицательной динамики психического состояния – рассмотрение вопроса лечения в психиатрическом стационаре), выписка препаратов в ограниченном количестве и предупреждение родных и близких о необходимости контроля приема препаратов и состояния пациента;

– риск развития серотонинового синдрома – ограничение комбинированной терапии серотонинэргическими приепаратами, контроль диеты (ограничение триптофансодержащих продуктов), тщательное наблюдение при включении в схему терапии новых лекарств и внимательный учет фармаковзаимодействий (при приеме пациентом других препаратов), соблюдение промежутка без терапии при смене препарата (согласно инструкции), контроль за состоянием соматического здоровья;

– синдром отмены – постепенная медленная отмена, в случае отсутствия эффекта – перевод на препарат аналогичной группы (желательно с учетом эквивалента) с более длительным периодом полувыведения (чаще всего – флуоксетин) и медленная отмена уже этого препарата [72, 73];

– СИОЗС-индуцированный синдром апатии – снижение дозировки или отмена препарата (если это возможно), перевод на антидепрессант другой группы [74—76];

– риск развития антидепрессант-индуцированной мании (в рамках БАР) – тщательный сбор анамнестических сведений (с диагностической целью) для оценки указанного риска [77], обязательное добавление в схему терапии адекватных дозировок нормотимиков [78, 79], по данным исследований меньший риск вызывают препараты группы СИОЗС [61, 78];

– сексуальные нарушения – снижение дозировки или отмена препаратов (если это возможно) [80], перевод на антидепрессант другой группы в меньшей степени влияющий на сексуальные нарушения (моклобемид, тразодон, миртазапин, агомелатин, амитриптиллин, кломипрамин) [80—83], аугментация (при наличии показаний, арипипразолом, оланзапином, ламотриджином и др.) [80];

– инициальная тревога (в начале терапии АД) – начало терапии с инициальных доз препаратов и их титрование в течении 1—4-х недель (25—50% нормальной стартовой дозы), тактика «бензодиазепинового моста» – назначение анксиолитика (чаще бензодиазепинового транквилизатора) коротким курсом (обычно до 2—х, максимум 3—х недель, в малых или средних дозах) на период развертывания действия АД [84].

В настоящее время в России (по некоторым оценкам) [7—9] из группы АД наиболее популярными в клинической практике являются (в порядке убывания): пароксетин, сертралин, эсциталопрам, флувоксамин, тразодон, венлафаксин.

Для сравнения, в настоящее время в США (по некоторым оценкам) [26] из группы АД наиболее популярными в клинической практике являются (в пордке убывания): сертралин, циталопрам, тразодон, эсциталопрам, бупропион (в России не зарегистрирован), флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, пароксетин.

Классификации

Существует несколько классификаций антидепрессантов, которые представлены ниже.

Классификация по механизму действия (согласно АТХ) [1] (из разрешенных в настоящее время в России) представлена ниже:

– N06AA Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов (имипрамин, кломипрамин, амитриптилин, мапротилин).

– N06AB Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, циталопрам, пароксетин, сертралин, флувоксамин, эсциталопрам).

– N06AF Неселективные ингибиторы моноаминооксидазы (в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет).

– N06AG Ингибиторы моноаминооксидазы типа А (моклобемид).

– N06AX Прочие антидепрессанты (миансерин, тразодон, миртазапин, тианептин, венлафаксин, меланципран, дулоксетин, агомелатин, зверобоя трава, вортиоксетин, пирлиндол (Россия), пипофезин (Россия)).

В России наиболее распространена классификация АД по неспецифической активности (особенностям клинического эффекта) [85, 86], которая представлена ниже:

– седатики (амитриптилин, миансерин, пипофезин, флувоксамин, тразодон, миртазапин);

– стимуляторы (имипрамин, флуоксетин, милнаципран);

– сбалансированого действия (мапротилин, сертралин, пароксетин, пирлиндол, кломипрамин, венлафаксин, циталопрам, тианептин).

Ниже представлена менее распространенная отечественная классификация АД по наличию побочных эффектов и особенностям переносимости [87]:

– АД первого ряда (все СИОЗС и СИОЗСН, пирлиндол, моклобемид, миансерин, тианептин, пипофезин, миртазапин) – препараты с относительно хорошей переносимостью, могут широко применяться (и применяются) в психиатрической и общесоматической сети.

– АД второго ряда (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, мапротилин) – препараты с рядом значительных побочных эффектов, ограничивающих возможности их применения.

Классификация по химическому строению, относительно химической структуры, в основе которой находиться одно или несколько углеродных колец:

– моноциклические (венлафаксин, милнаципран, флувоксамин, флуоксетин);

– бициклические (тразодон, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам);

– трициклические (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин, пипофезин, тианептин);

– тетрациклические (миансерин, миртазапин, пирлиндол).

Предыдущие представленные классификации во многом эклектичны, имеют хождение в клинической практике, однако наиболее методологически проработанной является классификация по механизму действия [85]:

1) блокаторы пресинаптического захвата моноаминов («ингибиторы мембранного насоса»):

– преимущественно норадреналина (мапротилин);

– преимущественно серотонина (пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флувоксамин, сертралин, флуоксетин, тразодон);

– смешанного типа (норадреналина и серотонина) (кломипрамин, амитриптилин, имипрамин, венлафаксин, милнаципран, дулоксетин);

– преимущественно дофамина*;

2) блокаторы путей метаболического разрушения моноамииов («ингибиторы МАО»):

– неизбирательные ИМАО необратимого действия*;

– избирательные ИМАО типа А обратимого действия (пирлиндол, моклобемид);

– неизбирательные ИМАО (типа А и В) обратимого действия*;

3) прямые стимуляторы рецепторов постсинаптической мембраны:

– стимуляторы норадренергических рецепторов*;

– стимуляторы серотонинергических рецепторов*;

– блокаторы серотонииовых рецепторов (миансерин, миртазапин (также блокируют пресинаптические НА-рецепторы), тразодон, пипофезин, тианептин (также облегчает реаптейк серотонина)).

* – в настоящее время не имеется зарегистрированных в России предстваителей данной группы препаратов.

Некоторые специалисты в области психиатрии предлагают классификацию лекарственных препаратов (в частности антипсихотических) на основе их рецепторного механизма действия [31]. Такой подход логичен и последователен, а также отлично дополняет клинические классификации, возможно подобный подход был бы актуален и для классификации атидепрессантов – по механизму действия на те или иные рецепторы (как прямому, так и опосредованному – например через обратный захват или ингибирование ферментов), возможно в будущем исследователи предпримут попытки подобной классификации этих препаратов.

Классификация АД по продолжительности действия (периоду полувыведения препарата и его активных метаболитов) [47] (название – период полувыведения, ч; [период полувыведения, ч активных метаболитов]) представлена ниже*:

– Имипрамин – 9—28 [21—23];

– Кломипрамин —12—36 [36];

– Амитриптилин – 9—46 [18—95];

– Мапротилин – 43—45;

– Флуоксетин – 4—6 сут [4—16 сут];

– Циталопрам – 1,5 сут;

– Пароксетин – 16—24;

– Сертралин – 22—36 [62—104];

– Флувоксамин – 13—15 однократный прием (17—22 – многократный);

– Эсциталопрам – 30;

– Миансерин – 21—61;

– Тразодон – 3—9;

– Миртазапин – 20—40 (редко до 65);

– Тианептин – 2,5;

– Венлафаксин – 5 [11];

– Милнаципран – 8;

– Дулоксетин – 12;

– Агомелатин – 1—2;

– Зверобоя трава (гиперицин) – 10—37;

– Вортиоксетин – 66;

– Пирлиндол – 12;

– Пипофезин – 4,3.

* – данные могут значительно отличаться (в зависимости от производителя – торговое наименование препарата, формы выпуска, дозировки, согласно официально зарегистрированной в России инструкции к препарату на момент написания книги), необходимо уточнение информации в каждом конкретном случае согласно инструкции.

Помимо классификации по продолжительности действия, важное клиническое значение имеет сила действия препарата, в связи с чем, по аналогии с т. н. «диазепамовым эквивалентом» [38, 39], «хлорпромазиновом эквивалентом» [37], предпринимались попытки ввести подобные эквиваленты для антидепрессантов [88—90], хотя это и менее распространенная практика (особенно в России). Таким образом, условно выделяют: имипраминовый эквивалент – доза препарата, эквивалентная 100 мг имипрамина по терапевтическому эффекту [88], амитриптилиновый эквивалент – доза препарата, эквивалентная 150 мг амитриптилина по терапевтическому эффекту [90], флуоксетиновый эквивалент – доза препарата, эквивалентная 20 мг флуоксетина по терапевтическому эффекту [89].